感染新冠病毒后，患者病情发展、转归及后续特异性免疫力的产生都与其机体免疫功能密切相关。

撰文 |沈星月 燕小六

经过十余天的治疗，我国公开报道的首例Good's综合征合并新冠病毒反复感染患者刘女士已经好转、康复出院。接诊团队称，该患者后续需每月注射丙种球蛋白，以增强机体免疫力。

从2023年1月以来，刘女士出现无明显诱因地咳嗽、咳痰。她多次在当地医院住院治疗，其中有4次被诊断为新型冠状病毒感染，多次胸部CT均提示肺部感染。

为寻找背后的“真凶”，她来到广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科寻求帮助。最终她被确诊为Good's综合征——这是一种罕见的自身免疫缺陷疾病，发病率只有1.5/100万。

“全国首例”

“当时查房后，我就跟大家说，Good's综合征可能性很大。”广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科主任医师告诉“医学界”，平时他对各类罕见疾病就有极大兴趣，而在接诊后，刘女士反复感染的情况在第一时间就引起了他的重视。

王可解释道：“反复感染就说明这是一个感染性疾病。这时要考虑三点，引起患者生病的病原体是什么？用什么药物去治疗？宿主的状态如何，是否有基础疾病，有的话是什么？”

“这个患者平常收集工作做得很好，她在外院就诊的资料很丰富。”查阅既往就诊记录后，王可发现疑点。

“我发现患者2021年的一次检测结果显示，她的免疫球蛋白是低的。”王可说，“询问病史发现，患者既往还做过纵隔肿瘤切除，当地医院的病理显示是AB型胸腺瘤。结合这些情况，考虑是Good's综合征可能性大。”

Good's综合征是1954年由Robert Good发现并首次报道的一种罕见的胸腺瘤合并免疫缺陷联合症状。发病机制至今仍不清楚。

据悉，这种罕见的免疫缺陷综合征多发病于40-70岁，以胸腺瘤、低丙种球蛋白血症、低外周血B淋巴细胞和CD4 T细胞减少为特点。其临床表现包括胸腺瘤和继发于免疫缺陷的感染，伴或不伴自身免疫性表现。据meta分析报道，42%患者的胸腺瘤先于其他表现3个月-18年出现，可能以肿瘤压迫引起的咳嗽、吞咽困难和声音嘶哑为首发表现。

“它往往是以反复的肺部感染或者是反复的鼻窦感染以及腹泻来就诊比较多。但是如果仅仅关注于这些症状或局部的疾病，就容易忽略了潜在的、最根本的原因。”王可说，由于Good's综合征本身的罕见性与隐匿性，易发生误诊、漏诊，导致患者最终因严重的感染而死亡。

目前，该疾病尚无明确诊断标准，较为认同的标准是胸腺瘤合并成人起病的免疫异常，包括低丙种球蛋白血症、B细胞减少或缺失、CD4／CD8比例倒置、CD4+ T细胞减少、T细胞有丝分裂受损等。

根据入院检测结果，刘女士中度贫血，炎症指标轻度升高，新型冠状病毒核酸阳性，而自身免疫抗体、肿瘤标志物均为阴性。进一步开展淋巴细胞水平检测，结果提示CD4/CD8水平倒置，B淋巴细胞为0，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平均明显降低，胸部CT提示两肺感染。

最终，经过严谨的线上、线下疑难病例讨论，刘女士被确诊为 Good's综合征合并肺部病毒感染。

据了解，迄今为止，Pubmed数据库（生物医学文献数据库）报道的新冠病毒感染合并Good's患者仅8例，而反复新冠病毒感染的Good's患者仅1例。经科技查新证实，截至2月18日，这也是国内首例反复新冠病毒感染的Good's综合征患者。

确诊后，团队从病原体、宿主以及药物等3方面，为刘女士制定了治疗方案。首先，针对患者的免疫缺陷，使用丙种球蛋白予以治疗。其次，针对病原体，予以针对性治疗。“这个患者不仅仅感染新冠病毒，还有其他病原体感染。我们就针对她的病原体，使用相关药物。”

此外，包括静脉给药、新冠的抗病毒药等给药方式也是团队在治疗时关注的重点。

重复感染需要关注免疫功能

“我们医院官网报道这个事情之后，很多反复感染新冠的患者开始咨询我。”王可表示，“对于反复感染，首先要考虑外在因素，是不是自己的保护措施没有做到位。在人群比较杂乱的环境里工作，就存在反复感染几率；第二要考虑内在因素，是不是本身某种原因导致免疫力低下。”

最新发布的《免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识（2023.V2版）》（以下简称《指南》）指出，感染新冠病毒后，患者病情发展、转归及后续特异性免疫力的产生都与其机体免疫功能密切相关。

据路透社报道，在土耳其，一名患有白血病的男子 14 个月内至少 78 次新冠病毒检测呈阳性，这让他成为该国连续感染新冠病毒时间最长的人。对此，医生认为，这可能与白血病导致的身体免疫系统减弱有关。

无独有偶，同样由于免疫缺陷导致持续感染长达305天的还有一位来自英国的退休潜水教练戴夫·史密斯。据《独立报》报道，他不仅有过敏性肺炎病史，还患有慢性淋巴细胞白血病。

“免疫缺陷的人群感染新冠病毒后，可能面临的问题会更加突出，比如说有更高的住院率和并发症更多等。”王可说道。

据了解，免疫缺陷人群是指具有遗传或获得性免疫功能受损的群体，主要包括原发性免疫缺陷病患者、艾滋病（AIDS）患者、实体器官移植受者、造血干细胞移植受者、正接受化学治疗的恶性肿瘤患者、因风湿免疫性疾病等接受糖皮质激素治疗者、正在接受其他免疫抑制剂（如环孢素、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤）治疗者等。

而在中国，免疫缺陷人群规模庞大。以实体器官移植为例，早在2015年，我国每年实施器官移植手术的总例数已超过1.5万例，近年来器官移植的数量仍然在稳步上升。

《指南》指出，免疫缺陷人群新冠病毒感染后的病情严重程度差异较大，会因为免疫缺陷疾病类型不同，而出现不同的免疫反应。同时，原发免疫性疾病进程及病情活动会影响新冠病毒感染后的严重程度和预后，并且原有免疫抑制剂的服用及机体的免疫状态也会影响新冠病毒感染病程。

哈佛医学院布莱根妇女医院的医疗团队曾在《新英格兰医学杂志》以通讯文章的形式报道了一例免疫抑制患者感染新冠后长期反复出现阳性的情况。

据悉，这名患者患有严重抗磷脂综合征并伴有弥漫性肺泡出血，时年45岁，平时在接受抗凝治疗、糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗和依库珠单抗。

抗磷脂综合征是一种非炎症性自身免疫性疾病，它以抗磷脂抗体持续存在、血栓事件和不良妊娠发生为主要特征。

据悉，这名患者因发热而入院的当天被确诊感染新冠病毒，并在第一次出院后两次复阳，期间还因腹痛、疲劳和呼吸困难等情况多次住院，最终死于休克和呼吸衰竭。

对此，《指南》建议免疫缺陷人群如有新冠病毒暴露史，不论是否出现症状，均应主动及时检测并动态监测是否感染新冠病毒。如果罹患新冠病毒感染，应及时与专科医生取得联系以获得专业化指引，及时早期抗新冠病毒治疗。

但王可也表示，当前对于新冠感染不必过于恐慌。“大部分的情况下，病毒感染都是一个自限性疾病。”王可建议，要加强自身的身体素质，积极、适当地锻炼；如遇到不舒服的情况时，要积极就诊。

参考文献：

[1]巨春蓉,王梅英,袁静,等. 免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023.V2版)[J]. 中国感染控制杂志,2023,22(12):1411-1424. DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20234364.

[2]Bowe, B., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection. Nat Med 28, 2398–2405 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02051-3

[3]N Engl J Med 2020; 383:2291-2293.DOI: 10.1056/NEJMc2031364

[4]Turk sets unenviable COVID record by testing positive for 14 straight months

https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/turk-sets-unenviable-covid-record-by-testing-positive-14-straight-months-2022-02-14/

[5]Man tests positive for Covid for 305 days in longest recorded case

https://www.independent.co.uk/news/health/longest-covid-bristol-305-days-b1871800.html

来源：医学界

责编：田栋梁

编辑：赵 静

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